Ένζυμο που προστατεύει από ιούς θα μπορούσε να ενισχύσει την εξέλιξη του καρκίνου - Τι δείχνει νέα μελέτη

Ένζυμο που προστατεύει τα ανθρώπινα κύτταρα από ιούς μπορεί και να συμβάλλει στην εξέλιξη του καρκίνου προς μεγαλύτερη κακοήθεια, προκαλώντας πλήθος μεταλλάξεων στα καρκινικά κύτταρα, «δείχνει» νέα μελέτη.

Ειδικότερα, στη νέα μελέτη οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν ένα προκλινικό μοντέλο καρκίνου της ουροδόχου κύστης, με στόχο να διερευνήσουν τον ρόλο ενός ενζύμου που ονομάζεται APOBEC3G στην προώθηση της νόσου. Τότε, διαπίστωσαν πως αύξησε σημαντικά τον αριθμό των μεταλλάξεων στα καρκινικά κύτταρα, αυξάνοντας τη γενετική ποικιλομορφία της ουροδόχου κύστης.

«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν πως το APOBEC3G συμβάλλει σε μεγάλο βαθμό στην εξέλιξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης και θα πρέπει να θεωρείται ως στόχος για μελλοντικές θεραπευτικές στρατηγικές», υπογράμμισε ο επικεφαλής της μελέτης Δρ Bishoy M. Faltas.

Η οικογένεια ενζύμων APOBEC3 έχει την ικανότητα να μετακινήσει RNA ή DNA τροποποιώντας χημικά ένα νουκλεοτίδιο κυτοσίνης (το γράμμα C στον γενετικό κώδικα). Αυτό, ωστόσο, μπορεί να οδηγήσει σε ένα λανθασμένο νουκλεοτίδιο σε αυτή τη θέση.

Ο φυσιολογικός ρόλος αυτών των ενζύμων, συμπεριλαμβανομένου του APOBEC3G, είναι να καταπολεμούν ρετροϊούς όπως ο HIV, καθώς προσπαθούν να αποτρέψουν τον πολλαπλασιασμό του ιού μετακινώντας τις κυτοσίνες στο ιικό γονιδίωμα.

Ο εγγενής κίνδυνος αυτών των ενζύμων «δείχνει» πως πρέπει να υπάρχουν μηχανισμοί που να αποτρέπουν την καταστροφή του κυτταρικού DNA. Ωστόσο, ξεκινώντας πριν από περίπου μια δεκαετία, οι ερευνητές που χρησιμοποιούν νέες τεχνικές προσδιορισμού αλληλουχίας DNA άρχισαν να βρίσκουν εκτεταμένες μεταλλάξεις APOBEC3 στο κυτταρικό DNA στο πλαίσιο του καρκίνου.

Σε μια μελέτη του 2016 σε δείγματα ανθρώπινου όγκου της ουροδόχου κύστης, ο Δρ Faltas διαπίστωσε πως ένα υψηλό ποσοστό μεταλλάξεων σε αυτούς τους όγκους συνδέθηκε με το APOBEC3 -και ότι αυτές οι μεταλλάξεις φάνηκε να παίζουν ρόλο στο να βοηθήσουν τους όγκους να αποφύγουν τις επιπτώσεις της χημειοθεραπείας.

Ευρήματα σαν το παραπάνω κάνουν ορατή την πιθανότητα ότι, γενικά, οι καρκίνοι χρησιμοποιούν το APOBEC3 για να μετακινήσουν το γονιδίωμά τους.

Αυτό θα μπορούσε να τους βοηθήσει όχι μόνο να αποκτήσουν όλες τις μεταλλάξεις που είναι απαραίτητες για την καρκινική ανάπτυξη, αλλά και να αυξήσουν την ικανότητά τους να διαφοροποιούνται και στη συνέχεια να «εξελιχθούν» -επιτρέποντάς τους να συνεχίσουν να αναπτύσσονται και να εξαπλώνονται παρά τις ανοσοποιητικές άμυνες, τις φαρμακευτικές θεραπείες και άλλους αρνητικούς παράγοντες.

Στη νέα μελέτη, ο Δρ. Faltas και η ομάδα του, εξέτασαν τον συγκεκριμένο ρόλο του APOBEC3G στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης με πειράματα άμεσης αιτίας και αποτελέσματος.

Το APOBEC3G είναι ένα ανθρώπινο ένζυμο που δεν εντοπίζεται στα ποντίκια, οπότε η ομάδα αφαίρεσε το γονίδιο για το μοναδικό ένζυμο τύπου APOBEC3 στα ποντίκια, αντικαθιστώντας το με το γονίδιο για το ανθρώπινο APOBEC3G.

Οι επιστήμονες παρατήρησαν πως όταν αυτά τα ποντίκια APOBEC3G -που εκτέθηκαν σε μία χημική ουσία που προάγει τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης που μιμείται τις καρκινογόνες ουσίες στον καπνό του τσιγάρου- είχαν πολύ περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αυτή τη μορφή καρκίνου (76% ανέπτυξαν καρκίνο) σε σύγκριση με ποντίκια των οποίων το γονίδιο APOBEC είχε διαγραφεί και δεν αντικαταστάθηκε (το 53% ανέπτυξε καρκίνο).

Επιπλέον, κατά τη διάρκεια μίας περιόδου παρατήρησης 30 εβδομάδων, σχεδόν το ένα τρίτο των ποντικών με APOBEC3G υπέκυψε στον καρκίνο.

Έκπληκτοι, οι ερευνητές διαπίστωσαν πως το APOBEC3G σε κύτταρα ποντικού υπήρχε στον πυρήνα, όπου αποθηκεύεται το κυτταρικό DNA, χρησιμοποιώντας μια τεχνική μικροσκοπίας. Προηγουμένως, αυτή η πρωτεΐνη πιστευόταν ότι βρισκόταν μόνο έξω από τον πυρήνα.

Εντοπίζοντας τη συγκεκριμένη μεταλλακτική υπογραφή του APOBEC3G και χαρτογραφώντας το στα γονιδιώματα των όγκων, η ομάδα βρήκε άφθονα στοιχεία πως το ένζυμο προκάλεσε υψηλότερο μεταλλακτικό φορτίο και γονιδιωματική ποικιλομορφία στους όγκους, γεγονός που πιθανώς εξηγεί την κακοήθεια και τη θνησιμότητα των ποντικών APOBEC3G.

Τέλος, οι ερευνητές αναζήτησαν τη μεταλλακτική υπογραφή του APOBEC3G σε μία ευρέως χρησιμοποιούμενη βάση δεδομένων DNA ανθρώπινου όγκου, το The Cancer Genome Atlas, και διαπίστωσαν ότι αυτές οι μεταλλάξεις φαίνεται να είναι συχνές σε καρκίνους της ουροδόχου κύστης και συνδέονται με χειρότερα αποτελέσματα.