Από τον καρκίνο στον λύκο: Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι, οι «γονιδιακές έρημοι» αποκρυπτογραφούν τα μυστήρια πίσω από τις πιο σοβαρές ασθένειες

Από το 2003, όταν ξεκίνησε το Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος, οι επιστήμονες προσπαθούν να εντοπίσουν νέα πεδία, μεταξύ των τριών δισεκατομμυρίων στοιχείων του ανθρώπινου γενετικού κώδικα, τα οποία θα μπορούσαν να διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην εμφάνιση ασθενειών.

Οι νέες τεχνολογίες δίνουν τη δυνατότητα της ανάλυσης ολόκληρου του γονιδιώματος ταχύτερα και φθηνότερα από ποτέ. Ο αριθμός μελετών GWAS -συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος, δηλαδή-, είναι τεράστιος και, σε αυτές, έχουν επανειλημμένα εντοπιστεί οι γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με διάφορες, χρόνιες νόσους. Δεν είναι λίγοι όμως οι γενετιστές, που θεωρούν ότι αυτό είναι το εύκολο κομμάτι. Το δύσκολο, είναι η κατανόηση των τρόπων που οι παραλλαγές αυτές, σχετίζονται με τις ασθένειες. Για παράδειγμα, ενώ στις GWAS έχουν εντοπιστεί τμήματα του DNA που σχετίζονται με τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου σε 215 διαφορετικές χρωμοσωμικές θέσεις, η επιστημονική κοινότητα δεν είναι σε θέση να βρει τους ακριβείς μηχανισμούς που εμπλέκονται, παρά μόνο για τέσσερις από αυτές.

Γονιδιακές έρημοι

Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις που αντιμετωπίζουν οι επιστήμονες είναι ότι, πολλά από τα κομμάτια του DNA βρίσκονται στις λεγόμενες «γονιδιακές ερήμους» - στα τμήματα δηλαδή του γονιδιώματος που, αρχικά, δε φαίνονταν να περιέχουν τίποτα σχετικό – γενετικά «απορρίμματα», με άλλα λόγια, που θα μπορούσαν να αγνοηθούν με ευκολία. Άλλωστε, το 98% του ανθρώπινου γονιδιώματος δεν φαίνεται να έχει προφανές νόημα ή σκοπό – υπάρχει μόλις ένα 2% αφιερωμένο στην κωδικοποίηση γονιδίων που παράγουν πρωτεΐνες. «Μπορεί κανείς να πει ότι πρόκειται για μία πραγματικά σημαντική συσχέτιση, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης πολλών, διαφορετικών ασθενειών όταν, όμως, κοιτάξεις πραγματικά το συγκεκριμένο κομμάτι του DNA, δεν υπάρχει τίποτα εκεί», εξηγεί στο BBC ο διευθυντής της ερευνητικής ομάδας του Ινστιτούτου Francis Crick στο Λονδίνο, James Lee.

Οι γονιδιακές έρημοι αποτελούσαν, για πολλά χρόνια, έναν από τους πιο αινιγματικούς τομείς της ιατρικής επιστήμης. Σιγά – σιγά οι ερευνητές καταφέρνουν και συγκεντρώνουν πληροφορίες σχετικά με τον προφανή σκοπό των ερήμων και τον λόγο ύπαρξής τους. Η ομάδα του Lee πρόσφατα δημοσίευσε μία νέα έρευνα σχετικά με την chr21q22- μία συγκεκριμένη γονιδιακή έρημο. Αυτό που γνωρίζουν οι γενετιστές για το εν λόγω πεδίο εδώ και πάνω από μία δεκαετία, είναι ότι σχετίζεται με τουλάχιστον πέντε διαφορετικές φλεγμονώδεις ασθένειες – από τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) έως την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, που αποτελεί μορφή της σπονδυλικής αρθρίτιδας. Και όμως, η αποκρυπτογράφηση της ακριβούς λειτουργίας του πεδίου, αποδείχθηκε, προς το παρόν, αδύνατη. Αυτό που οι επιστήμονες του ινστιτούτου Crick κατάφεραν να δείξουν,  ωστόσο, ήταν το γεγονός ότι, το chr21q22 περιέχει έναν ενισχυτή, ένα τμήμα του DNA που μπορεί να ρυθμίζει κοντινά ή απομακρυσμένα γονίδια, ικανά να αυξήσουν την ποσότητα των πρωτεϊνών που παράγουν. Όπως λέει ο Lee, πρόκειται για μία συμπεριφορά «επιλογέα έντασης». Εμβαθύνοντας περαιτέρω, οι ερευνητές στο Λονδίνο διαπίστωσαν ότι, αυτός ο ενισχυτής είναι ενεργός μόνο στα λεγόμενα μακροφάγα, τα λευκά αιμοσφαίρια δηλαδή, και έχει την ικανότητα να αυξάνει τη δραστηριότητα του ελάχιστα γνωστού γονιδίου ονόματι ETS2.

Τα μακροφάγα, παρότι διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στην απομάκρυνση νεκρών κυττάρων ή την καταπολέμηση επιβλαβών μικροοργανισμών, μπορεί να προκαλέσουν χάος σε φλεγμονώδεις ή αυτοάνοσες παθήσεις, όταν παράγονται σε πληθώρα από τον εκάστοτε οργανισμό, αφού «πλημμυρίζουν» προσβεβλημένους ιστούς, όπου και εκκρίνουν βλαβερές, χημικές ουσίες που τους επιτίθενται. Σύμφωνα με τη νέα μελέτη, το ETS2 στα μακροφάγα ενισχύεται, αυξάνει, δηλαδή, σχεδόν όλες τις φλεγμονώδεις λειτουργίες τους.

Κεντρικός ενορχηστρωτής της φλεγμονής

Όπως περιγράφει ο Lee, πρόκειται για τον «κεντρικό ενορχηστρωτή της φλεγμονής». «Εδώ και καιρό, αυτό που γνωρίζουμε είναι ότι πρέπει να υπάρχει κάτι στην κορυφή της πυραμίδας που λέει στα μακροφάγα να συμπεριφέρονται με αυτόν τον τρόπο. Ποτέ δεν ξέραμε τι ακριβώς ήταν αυτό, όμως. Το πιο συναρπαστικό κομμάτι της υπόθεσης, όμως είναι ότι, εάν με κάποιο τρόπο μπορέσουμε να στοχεύσουμε εκεί, ίσως έχουμε έναν νέο τρόπο για τη θεραπεία όλων αυτών των ασθενειών», υπογραμμίζει.

Αν, όμως, οι γονιδιακές έρημοι δυνητικά μπορούν να προκαλέσουν τόσο μεγάλο κακό, γιατί υπάρχουν στο DNA μας; Οι συνάδελφοι του Lee στο Εργαστήριο Αρχαίας Γονιδιωματικής του Crick κατάφεραν, ανιχνεύοντας το παρελθόν, να εντοπίσουν ότι, η μετάλλαξη που προκαλεί ασθένειες στο chr21q22, για πρώτη φορά εισήλθε στο ανθρώπινο γονιδίωμα μεταξύ 500.000 και ενός εκατομμυρίου ετών πριν. Πρόκειται, δηλαδή για μία συγκεκριμένη μετάλλαξη του DNA τόσο αρχαία, που υπήρχε και στα  στα γονιδιώματα των Νεάντερταλ, αλλά και σε ορισμένους προγόνους του Homo sapiens.

Όπως αποδεικνύεται, αρχικός σκοπός της μετάλλαξης υπήρξε να βοηθήσει τον ανθρώπινο οργανισμό να καταπολεμήσει τα «ξένα» παθογόνα. Πριν εφευρεθούν τα αντιβιοτικά, άλλωστε, ήταν εξαιρετικά χρήσιμη η δυνατότητα του οργανισμού για άμεση ενεργοποίηση μίας αυξημένης φλεγμονώδους αντίδρασης. «Μέσα στις δύο πρώτες ώρες που εμφανίζονται τα βακτήρια, οι αντιδράσεις των μακροφάγων μας ανεβαίνουν», εξηγεί ο Lee. Ο πλήρης αποκλεισμός του ETS2, άρα, θα μπορούσε να καθιστά τους ασθενείς με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοους του εντέρου ευάλωτους σε μελλοντικές λοιμώξεις. Ο Lee, ωστόσο, τονίζει ότι, όταν η δραστηριότητα του γονιδίου ETS2 μειώνεται κατά 25 έως 50%, μπορεί να προκαλέσει και βαθιά αντιφλεγμονώδη δράση, χωρίς να βάζει τον ασθενή στον κίνδυνο της ανοσοκαταστολής. Η θεωρία ακόμα δεν έχει δοκιμαστεί κλινικά, ωστόσο οι ερευνητές έδειξαν ότι, οι αναστολείς της ΜΕΚ, μίας κατηγορίας αντικαρκινικών φαρμάκων ικανών να αμβλύνουν τη σηματοδότηση του ETS2, μπορούσαν να μειώσουν τη φλεγμονή, όχι μόνο στα μακροφάγα, αλλά και σε δείγματα εντέρου που ελήφθησαν από ασθενής με ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο.

Φαίνεται ότι, αυτά τα στοιχεία, αποτελούν έναν νέο δρόμο προς μία εντελώς νέα κατηγορία θεραπειών για αυτή την κατηγορία ασθενών. «Ορισμένα από τα φάρμακα αναστολέων της MEK έχουν παρενέργειες. Αυτό που προσπαθούμε τώρα είναι να τα κάνουμε περισσότερο στοχευμένα και πιο ασφαλή ώστε να μπορούμε να προσφέρουμε στους ασθενείς, με χρόνιες νόσους, όπως η ιδιοπαθής φλεγμονώδης του εντέρου, ένα πιο δραστικό αντιφλεγμονώδες με άμεσα, αισθητά αποτελέσματα», εξηγεί ο Lee.

Οι ερευνητές του Crick στρέφουν την προσοχή τους σε άλλες τέσσερις νόσους που έχουν συνδεθεί με την έρημο του γονιδίου chr21q22, για να καταλάβουν αν, μεταβολή της δραστηριότητας του ETS2 θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανακούφιση των φλεγμονών που φαίνονται να οδηγούν στις αντίστοιχες παθήσεις. «Μία από τις πιο σημαντικές νόσους, είναι η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα. Πρόκειται για φλεγμονώδη ηπατική νόσο, Είναι μία ιδιαίτερα δυσάρεστη ασθένεια καθώς μπορεί να προκαλέσει ηπατική ανεπάρκεια, αφήνοντας τους ασθενείς να χρειάζονται μεταμόσχευση. Μπορεί επίσης να αυξήσει κατά πολύ τον κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του ήπατος, ακόμα και σε πολύ νεαρές ηλικίες. Αυτή τη στιγμή, δεν υπάρχει ούτε ένα φάρμακο που να λειτουργεί αποδεδειγμένα, τα πράγματα που μπορούσε να προσφέρουμε στους ασθενείς της νόσου είναι πολύ λίγα», τονίζει.

Από τον καρκίνο στον λύκο

Η μελέτη των γονιδιακών ερήμων, σύμφωνα με τις προβλέψεις των επιστημόνων, θα αποφέρει ζωτικής σημασίας πληροφορίες, οι οποίες και θα βοηθήσουν στη βελτίωση της κατανόησης διάφορων «μονοπατιών» που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των όγκων. Οι ερευνητές του καρκίνου, για παράδειγμα, έχουν εντοπίσει την 8q24.21, μία γονιδιακή έρημο που έχει διαπιστωθεί ότι συμβάλλει στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας καθώς η κύρια αιτία της νόσου, ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων, ενσωματώνεται σε αυτό το τμήμα του γονιδιώματος. Ο ιός, με τον τρόπο αυτό, ενισχύει ένα γονίδιο που ονομάζεται Myc – γνωστό για την  πρόκληση καρκίνου. Μελέτες υποδηλώνουν ότι η σύνδεση μεταξύ του 8q24.21 και του Myc επίσης μπορεί να παίζει ρόλο σε κάποιους καρκίνους των ωοθηκών, του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου.

Ο Richard Houlston, του Ινστιτούτου Έρευνας για τον Καρκίνο στο Λονδίνο, αναφέρει στο βρετανικό μέσο ότι, διάφορες γενετικές παραλλαγές που αποδεδειγμένα συμβάλλουν στον κίνδυνο εκδήλωσης πολλών μορφών κληρονομικών καρκίνων, έχουν βρεθεί σε γονιδιακές ερήμους. Περαιτέρω γνώση αυτών των γονιδίων – στόχων, θα προσφέρει στην επιστημονική κοινότητα νέα πεδία στην ανάπτυξη φαρμάκων αλλά και στην πρόληψη του καρκίνου. Ο Houlston επισημαίνει, ωστόσο, ότι πιο δύσκολο είναι να μεταφραστεί αυτή η γνώση σε νέα, θεραπευτικά μέσα για τον καρκίνο, και όχι για την ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, καθώς οι όγκοι δεν είναι στατικοί στόχοι, αλλά εξελίσσονται συνεχώς με την πάροδο του χρόνου. «Αυτή είναι η πρόκληση. Νόσοι όπως του Crohn και άλλες παθήσεις του εντέρου, δεν εξελίσσονται», εξηγεί.

Από πλευράς του, ο Lee είναι αισιόδοξος ότι το σχετικό έργο του ινστιτούτου Crick θα αποτελέσει πρότυπο για τους τρόπους που, οι ερευνητές, μπορούν να ανακαλύψουν νέες μεθόδους κατανόησης των μονοπατιών που εμπλέκονται σε όλα τα είδη αυτοάνοσων και φλεγμονωδών ασθενειών. Οι ερευνητές εκεί διερευνούν, αυτή τη στιγμή, άλλες γονιδιακές ερήμους που έχουν συσχετιστεί με παθήσεις όπως ο λύκος – το αυτοάνοσο κατά το οποίο οι ιστοί του σώματος δέχονται επίθεση από το ανοσοποιητικό, με αποτέλεσμα συμπτώματα όπως δερματικά εξανθήματα και ακραία κόπωση. Σε όλο τον κόσμο, άλλα ερευνητικά κέντρα όπως το πανεπιστήμιο της Βασιλείας στην Ελβετία, εξετάζουν τους τρόπους που, μεμονωμένες κληρονομικές μεταλλάξεις σε γονιδιακές ερήμους θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ορισμένες σπάνιες γενετικές ασθένειες. Εκεί, τρία χρόνια πριν, οι επιστήμονες ανακάλυψαν πώς μία από αυτές τις μεταλλάξεις, λόγω των ρυθμιστικών επιδράσεών της σε ένα κοντινό γονίδιο, θα μπορούσε να προκαλέσει γεννήσεις βρεφών με δυσμορφία των άκρων.

Η κατανόηση του ρόλου των γονιδιακών ερήμων, σύμφωνα με τον Lee, μπορεί τελεικά να βοηθήσει στη βελτίωση της διαδικασίας ανάπτυξης φαρμάκων νέας τεχνολογίας. «Η παραγωγή νέων, φαρμακευτικών σκευασμάτων για μία σειρά από αυτές τις ασθένειες, είναι τρομερά αποτυχημένη. Μόλις το 10% περίπου των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες παίρνουν, τελικά, έγκριση για κυκλοφορία. Το 90% αυτών, συνεπώς, αποτυγχάνουν επειδή δε βελτιώνουν την υγεία των ανθρώπων. Αν γνωρίζεται ότι, το φάρμακο που πρόκειται να αναπτυχθεί στην πραγματικότητα στοχεύει σε μία οδό που υποστηρίζεται και από τη γενετική, οι πιθανότητες έγκρισής του, είναι τρεις με πέντε φορές υψηλότερες», καταλήγει.