Γιατί κάποιες αναμνήσεις μένουν στον εγκέφαλό μας για πάντα; Οι επιστήμονες βρήκαν τη «συγκολλητική» ουσία της μνήμης

Η επιμονή της μνήμης είναι ζωτικής σημασίας για την ταυτότητά μας. Χωρίς τη μνήμη δεν θα υπήρχε η μάθηση – για τους ανθρώπους αλλά και για οποιοδήποτε άλλο ζώο. Δεν είναι περίεργο, λοιπόν, το γεγονός ότι ορισμένοι ερευνητές έχουν χαρακτηρίσει τον τρόπο με τον οποίο ο εγκέφαλος αποθηκεύει τις αναμνήσεις, ως το θεμελιώδες ζητούμενο της νευροεπιστήμης.

Στην προσπάθεια να απαντηθεί το ερώτημα, στις αρχές του 1970, ήρθε μία ανακάλυψη – ορόσημο: το φαινόμενο που οι επιστήμονες ονομάζουν μακροχρόνια ενδυνάμωση ή LTP. Οι ερευνητές διαπίστωσαν πως, η ηλεκτρική διέγερση μιας σύναψης που συνδέει δύο νευρώνες του εγκεφάλου μας, προκαλεί μακροχρόνια ενδυνάμωση του τρόπου με τον οποίο, η σύνδεση αυτή, μεταδίδει σήματα. Σύμφωνα με τους επιστήμονες, αυξάνεται η «συναπτική ισχύς», η οποία πιστεύεται ευρέως ότι είναι η διαδικασία που διέπει τη μνήμη. Τα δίκτυα νευρωνικών συνδέσεων διαφορετικής ισχύος θεωρούνται η «πρώτη ύλη» από την οποία φτιάχνονται οι αναμνήσεις.

Δύο ήταν οι κύριοι «υποψήφιοι» που αναδείχθηκαν από την επιστημονική αναζήτηση μορίων που επιτρέπουν την LTP. Ο πρώτος, ονόματι PKMzeta (πρωτεϊνική κινάση Mzeta), ξεχώρισε κατά τη διάρκεια μελέτης του 2006, όπου, μέσω του αποκλεισμού του, διέγραψε αναμνήσεις σε αρουραίους. Οι ερευνητές σκέφτηκαν πως, εφόσον η παρεμπόδιση ενός μορίου έχει την ικανότητα να διαγράφει τις αναμνήσεις, το στοιχείο αυτό πρέπει να είναι απαραίτητο για τη λειτουργία που ακολουθεί ο εγκέφαλος προκειμένου να τις διατηρήσει. Ακολούθησε καταιγισμός ερευνών σχετικά με το λεγόμενο «μόριο μνήμης» καθώς και σειρά πειραμάτων που φάνηκε να δείχνουν πως, το PKMzeta, είναι απαραίτητο και επαρκές για τη διατήρηση πολλών τύπων μνήμης.

Η θεωρία, όμως, είχε κάποια κενά. Πρώτον, το PKMzeta είναι βραχύβιο. «Αυτές οι πρωτεΐνες διαρκούν στις συνάψεις μόνο για μερικές ώρες και στους νευρώνες, πιθανώς για μερικές ημέρες», εξηγεί στο scientificamerican.com ο νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο Επιστημών Υγείας SUNY Downstate, Todd Sacktor. Ο ίδιος υπήρξε ένας εκ των συγγραφέων της μελέτης, το 2006. Όπως προσθέτει, ωστόσο, «οι αναμνήσεις μας μπορούν να διαρκέσουν και 90 χρόνια. Πώς εξηγείται αυτή η διαφορά;». Η PKMzeta, επιπλέον, δημιουργείται, ανάλογα με τις ανάγκες, στα κύτταρα του εγκεφάλου μας. Στη συνέχεια, όμως, πρέπει να βρει τις σωστές συνάψεις. Κάθε νευρώνας του ανθρώπινου εγκεφάλου έχει περίπου 10.000 συνάψεις. Όπως εξηγεί ο νευροεπιστήμονας Andre Fenton, που επίσης συνέγραψε τη μελέτη του 2006, από αυτές (σ.σ. τις συνάψεις) μόνο ένα μικρό ποσοστό είναι ενισχυμένες. Από τη συγκεκριμένη μελέτη, συνεπώς, προέκυψε το ότι, ο εγκέφαλός μας αποθηκεύει πληροφορίες με την ενίσχυση ορισμένων συνάψεων έναντι άλλων. Αυτό το οποίο παρέμενε άγνωστο, ήταν ο τρόπος με τον οποίο επιτυγχάνουν σε αυτή την αποθήκευση τα μόρια PKMzeta.

Αυτά ακριβώς τα κενά έρχεται να καλύψει μελέτη που δημοσιεύθηκε από τους Sacktor, Fenton και τους συναδέλφους τους στο Science Advances. Σύμφωνα με αυτήν, η PKMzeta λειτουργεί παράλληλα με το μόριο KIBRA (kidney and brain expressed adaptor protein – πρωτεΐνη προσαρμογέα των νεφρών και του εγκεφάλου), το οποίο προσκολλάται στις συνάψεις που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια της μάθησης, ουσιαστικά «μαρκάροντάς» τις. Η KIBRA συνδέεται με την PKMzeta η οποία, στη συνέχεια, διατηρεί ενισχυμένες τις σημαδεμένες συνάψεις.

Πειράματα σε ποντίκια δείχνουν ότι, ο αποκλεισμός της αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο αυτών μορίων καταργεί την LTP στους νευρώνες και διαταράσσει τις χωρικές μνήμες. Και τα δύο αυτά μόριο μπορεί να είναι, μεν, βραχύβια, αλλά η αλληλεπίδρασή τους παραμένει. «Για τη διατήρηση της μνήμης, δεν απαιτείται η PKMzeta καθαυτή, αλλά η συνεχής αλληλεπίδραση της πρωτεΐνης με την KIBRA, το μόριο στόχευσης», εξηγεί ο Sacktor και προσθέτει πως, «αν κανείς μπλοκάρει την KIBRA από την PKMzeta, θα διαγράψει αναμνήσεις σε βάθος ενός μήνα». Κατά τη διάρκεια αυτού του μήνα, όπως εξηγεί, τα συγκεκριμένα μόρια θα έχουν αντικατασταθεί πολλές φορές. Όμως, από τη στιγμή που εγκαθιδρύεται, η αλληλεπίδραση διατηρεί τις μνήμες μακροπρόθεσμα, όσο τα επιμέρους μόρια ανανεώνονται συνεχώς.

Τα ευρήματα ενισχύουν μία θεωρία η οποία έχει υπάρξει αμφιλεγόμενη. Το 2013, δύο έρευνες έδειξαν ότι ποντίκια τα οποία είχαν τροποποιηθεί γενετικά ώστε να μην έχουν PKMzeta, μπορούσαν να σχηματίσουν μακροπρόθεσμες μνήμες. Επιπλέον, οι ερευνητές είχαν χρησιμοποιήσει το μόριο που είναι γνωστό ως ZIP (zeta-inhibitory peptide), προκειμένου να μπλοκάρουν την PKMzeta στις προηγούμενες μελέτες. Το μόριο ZIP καταργούσε τις αναμνήσεις στα ποντίκια – πειραματόζωα, γεγονός που υποδείκνυε ότι θα πρέπει να αλληλεπιδρά με κάποιο άλλο μόριο. Τρία χρόνια αργότερα, οι Sacktor και Fenton πρότειναν μια εξήγηση. Οι δυο τους δημοσίευσαν μία μελέτη που πρότεινε ότι μία άλλη, συγγενική πρωτεΐνη, η PKCiota/lambda, είναι αυτή που ανέλαβε να κάνει τη δουλειά της PKMzeta σε ζώα, τα οποία στερούνται την τελευταία από τη γέννησή τους. Η PKCiota/lambda βρίσκεται στις συνάψεις ζώων σε μικρές και ασταθείς ποσότητες, ωστόσο, στα ποντίκια από τα οποία είχε αφαιρεθεί η PKMzeta, βρέθηκε ιδιαίτερα αυξημένη. Οι ερευνητές ανακάλυψαν, ακόμη, ότι η ZIP έχει την ικανότητα να μπλοκάρει την PKCiota/lambda – γεγονός που εξηγεί για ποιο λόγο οι αναμνήσεις «έσβησαν» από τη μνήμη των γενετικά τροποποιημένων ποντικιών. Τα ευρήματα αυτά ήταν το εφαλτήριο για να ασκηθεί σοβαρή κριτική στις μελέτες σχετικά με την PKMzeta. Οι επιδράσεις της ZIP δεν ήταν όσο συγκεκριμένες θεωρούνταν αρχικά ότι θα είναι. Η ZIP, όχι μόνο μπλοκάρει και άλλα μόρια, πέραν της PKMzeta, αλλά -σύμφωνα με τα ευρήματα άλλης μελέτης- καταστέλλει ακόμη και την εγκεφαλική δραστηριότητα.

Με αυτό το ζήτημα ακριβώς ασχολείται η νέα μελέτη. Στο πλαίσιο αυτής, προκειμένου να εμποδίσουν την αλληλεπίδραση των PKMzeta και KIBRA, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δύο διαφορετικά μόρια. Τα πρώτα ευρήματα έδειξαν, καταρχάς, ότι και οι δύο αυτοί αναστολείς εμποδίζουν μόνο την PKMzeta να προσκολληθεί στην KIBRA, ωστόσο κανένας εκ των δύο δεν μπορεί να εμποδίσει την PKCiota/lambda να το κάνει. Τα πειράματα έδειξαν πως, σε μη – τροποποιημένα ποντίκια, και οι δύο αναστολείς, αντιστρέφουν την LTP και τις διαταραγμένες μνήμες. Στα ποντίκια που είχαν μεταλλαχθεί ώστε να μην διαθέτουν την PKMzeta, όμως, δεν είχαν καμία επίδραση όσον αφορά την αποθήκευση μνήμης. Η νευροεπιστήμονας στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, Janine Kwapis, δεν συμμετείχε στη μελέτη, αλλά εξηγεί πως, «τα στοιχεία είναι πιο αξιόπιστα όταν έχεις συγκλίνοντα αποτελέσματα που δείχνουν το ίδιο πράγμα με διαφορετικές μεθόδους. Τότε είναι πραγματικά πειστικά».

Αυτό που δείχνουν τα αποτελέσματα είναι ότι, ο αποκλεισμός της PKMzeta -αλλά όχι της PKCiota/lambda- σε μη- μεταλλαγμένα ζώα, διαγράφει τις αναμνήσεις. Άρα, υπό κανονικές συνθήκες, η iota/lambda δεν αποτελεί μία κρίσιμη πρωτεΐνη για την αποθήκευση της μακροπρόθεσμης μνήμης, καθώς η παρουσία της στον εγκέφαλο δεν μπορεί να εμποδίσει τη διαγραφή των αναμνήσεων. Όπως λέει ο Sacktor, «τα καταφέραμε. Δεν μπορούμε να ξεφύγουμε από το συμπέρασμα ότι η PKMzeta είναι κρίσιμη για τις αναμνήσεις». Ο ίδιος, μαζί με τον Fenton, θεωρούν πως η PKCiota/lambda είναι ένα εξελικτικό κατάλοιπο – μία πρωτεΐνη που υπήρξε στον εγκέφαλο των ζώων πριν από αιώνες. Με την εξέλιξη της PKMzeta, ταυτόχρονα, αντικατέστησε την iota/lambda και κάνει καλύτερη δουλειά. Όταν, όμως, οι επιστήμονες εξουδετερώνουν το γονίδιο PKMzeta σε πειραματόζωα, αυτά αντισταθμίζουν την κατάσταση επιστρέφοντας στην iota/lambda.

Η τελευταία αυτή μελέτη νοηματοδοτεί και ένα παλαιότερο εύρημα, το οποίο υπήρξε αινιγματικό. Το 2011, ο Sacktor και οι συνεργάτες του βρήκαν ότι, η ενίσχυση της PKMzeta σε αρουραίους ενίσχυσε τις παλιές αναμνήσεις. Όπως εξηγεί ο ίδιος, «μπορούσαμε να ενισχύσουμε μία μνήμη που είχε -σχεδόν αλλά όχι εντελώς- χαθεί. Αυτό δεν είχε εντοπιστεί ποτέ στο παρελθόν». Το εύρημα ήταν απροσδόκητο επειδή η αδιάκριτη ενίσχυση των συνάψεων θα έπρεπε να μην ενισχύει, αλλά να αποδυναμώνει τις μνήμες. Ο νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Stony Brook, Ryan Parsons, που δεν συμμετείχε στην εργασία, εξηγεί πως, «ήταν ένα περίεργο εύρημα». Ο Fenton, προσθέτει πως, «είναι μία ένδειξη πως υπάρχει κάτι που καθορίζει το πεδίο στο οποίο δρα η  PKMzeta. Αυτό αναζητήσαμε στη συνέχεια».

Οι επιστήμονες άρχισαν να «υποψιάζονται» την KIBRA εξαιτίας δύο γραμμών στοιχείων. Στους ανθρώπους, διαφορετικές παραλλαγές του γονιδίου της έχουν συνδεθεί με καλύτερη ή χειρότερη μνήμη. Στα ζώα, μελέτες έδειξαν ότι, η παρεμβολή της πρωτεΐνης διαταράσσει τη μνήμη. Οι επιστήμονες, χρησιμοποιώντας τεχνικές για την οπτικοποίηση στενών συσχετίσεων μεταξύ των KIBRA και PKMzeta, διαπίστωσαν ότι, οι συσχετίσεις αυξάνονταν στις συνάψεις που διεγείρονταν. Πιθανώς αυτός να είναι και ο λόγος για τον οποίο, η ενίσχυση της PKMzeta ενισχύει τη μνήμη. Η KIBRA, από την άλλη, διασφαλίζει ότι ενισχύει ορισμένες μόνο συνάψεις. «Η υπόθεση ότι πρέπει να υπάρχει κάποιο μόριο που δεσμεύει την PKMzeta στις συνάψεις υπήρχε. Αλλά ποτέ μέχρι τώρα δεν ήμασταν σε θέση να εντοπίσουμε ένα τέτοιο μόριο», υπογραμμίζει ο Parsons. Και, όσο δελεαστική κι αν ήταν η προοπτική οι επιστήμονες να θεωρήσουν τα ευρήματα αυτά το αποκορύφωμα μίας προσπάθειας δύο δεκαετιών, οι ίδιοι επιμένουν ότι αυτή είναι μόνο η αρχή. Το επόμενο βήμα θα είναι να βρουν τι είναι αυτό που κρατάει την αλληλεπίδραση μεταξύ των μορίων σε εξέλιξη. «Όλα μαζί είναι κοντά στο κυτταρικό σώμα, ή κατανέμονται τυχαία;», αναρωτιέται ο Fenton. Η απάντηση θα μπορούσε να επικαιροποιήσει τις προσπάθειες των επιστημόνων για τη θεραπεία παθήσεων που επηρεάζουν τη μνήμη, όπως το Αλτσχάιμερ, εξηγεί.

Φάρμακα που διαγράφουν αναμνήσεις;

Ο Sacktor ισχυρίζεται ότι, ήδη, ως νευρολόγος, βλέπει τις επιπτώσεις των ευρημάτων στη θεραπεία. «Βλέπω όλο και περισσότερο τις δυνατότητες άμεσης τοποθέτησης πρωτεϊνών στους νευρώνες μέσω της γονιδιακής θεραπείας», λέει, ενώ προσθέτει πως, δεν φαντάζει πλέον τραβηγμένη η ιδέα δυνατότητας «αναζωογόνησης» των αναμνήσεων. Είναι πιο δύσκολο, για παράδειγμα, να φανταστεί κανείς φάρμακα που θα μπορούσαν να διαγράψουν αναμνήσεις ασθενών που υποβάλλονται στη θεραπεία για τη διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD). «Αν κάποιος θέλει να χρησιμοποιήσει αυτού του είδους τον μηχανισμό για να στοχεύσει σε ανεπιθύμητες αναμνήσεις, εκτός των -ούτως ή άλλως ηθικών- ζητημάτων που προκύπτουν, θα έπρεπε να βρει έναν τρόπο να στοχευθούν πολύ συγκεκριμένες αναμνήσεις», λέει ο Parsons, επισημαίνοντας πως, «δεν ξέρω πώς θα ήταν αυτό».

Εξακολουθούν, όμως, να υφίστανται και άλλα ερωτήματα. Για αρχή, υπάρχουν ανταγωνιστικές θεωρίες που πρέπει να εξεταστούν. Το CaMKII είναι ένα ένζυμο που από κάποιους επιστήμονες θεωρείται πιθανό να καλύπτει το «μόριο μνήμης». Οι Sacktor και Fenton πιστεύουν ότι αυτό εμπλέκεται σε διαδικασίες που αφορούν στη μάθηση περισσότερο, παρά στον μηχανισμό της μακροπρόθεσμης αποθήκευσης των αναμνήσεων καθαυτό. Δεν συμφωνούν όλοι. «Αν έπρεπε να διαλέξω ένα άλλο μόριο, το CaMKII είναι μάλλον ο καλύτερος υποψήφιος», εκτιμά η Kwapis.

Ωστόσο, αυτό που προκύπτει μάλλον σαφώς, είναι ότι δεν υπάρχει ένα και μοναδικό «μόριο μνήμης». Ανεξάρτητα από οποιονδήποτε ανταγωνιστή υποψήφιο, η PKMzeta χρειάζεται απαραιτήτως και ένα δεύτερο μόριο, προκειμένου να διατηρήσει τις μακροπρόθεσμες μνήμες. Απαραίτητο είναι και ένα τρίτο μόριο, το οποίο θα μπορεί να υποκαταστήσει το δεύτερο σε περίπτωση ανάγκης. Επίσης, υπάρχουν ορισμένοι τύποι μνήμης, όπως η συσχέτιση μίας τοποθεσίας με το φόβο, που δεν εξαρτώνται από την PKMzeta. Κανείς δε γνωρίζει ποια μόρια εμπλέκονται σε αυτές τις περιπτώσεις. Η PKMzeta σαφώς δεν απαντά σε όλα τα ερωτήματα. «Η ενδιαφέρουσα πιθανότητα είναι ότι υπάρχει μια μοριακή λογική για το πώς δημιουργείται μια μακράς διάρκειας μνήμη που μπορεί να πραγματοποιηθεί με πολλαπλούς τρόπους με διαφορετικά συστατικά», λέει ο Fenton. «Το αν είναι η PKMzeta ή η CaMKII ή οτιδήποτε άλλο δεν έχει τόσο μεγάλη σημασία, όση ο εντοπισμός αυτής της λογικής, που μας επιτρέπει να ψάξουμε για τα σωστά είδη στοιχείων και αλληλεπιδράσεων», καταλήγει.